Naukowcy badający mózg w końcu odkryli klej, który sprawia, że ​​wspomnienia pozostają na całe życie

 Długotrwałe badania ujawniają kluczowe substancje chemiczne, które utrwalają wspomnienia, a wiele innych jeszcze nie zostało odkrytych

Trwałość pamięci jest kluczowa dla naszego poczucia tożsamości, a bez niej nie byłoby uczenia się, ani dla nas, ani dla żadnego innego zwierzęcia. Nic więc dziwnego, że niektórzy badacze nazwali sposób przechowywania wspomnień najbardziej fundamentalnym pytaniem w neuronauce.

Kamieniem milowym w próbach odpowiedzi na to pytanie było odkrycie zjawiska zwanego długoterminowym wzmocnieniem, czyli LTP, na początku lat 70. Naukowcy odkryli, że elektryczna stymulacja synapsy łączącej dwa neurony powoduje długotrwały wzrost tego, jak dobrze to połączenie przekazuje sygnały. Naukowcy twierdzą po prostu, że „siła synaptyczna” wzrosła. Powszechnie uważa się, że jest to proces leżący u podstaw pamięci. Uważa się, że sieci połączeń neuronowych o różnej sile są tym, z czego zbudowane są wspomnienia.

W poszukiwaniu cząsteczek, które umożliwiają LTP, wyłoniło się dwóch głównych kandydatów. Jeden, zwany PKMzeta (kinaza białkowa Mzeta), wywołał duże poruszenie, gdy badanie z 2006 r. wykazało, że jej zablokowanie wymazuje wspomnienia dotyczące miejsc u szczurów. Jeśli blokowanie cząsteczki wymazuje wspomnienia, badacze rozumowali, to zdarzenie to musi być niezbędne dla procesu, którego mózg używa do utrzymywania wspomnień. Nastąpiła fala badań nad tak zwaną cząsteczką pamięci, a liczne eksperymenty wydawały się wskazywać, że jest ona konieczna i wystarczająca do utrzymywania wielu typów pamięci.

Teoria miała jednak kilka luk. Po pierwsze, PKMzeta jest krótkotrwała. „Te białka utrzymują się w synapsach tylko przez kilka godzin, a w neuronach prawdopodobnie przez kilka dni” — mówi Todd Sacktor, neurolog z SUNY Downstate Health Sciences University, który był współautorem badania z 2006 r. „Jednak nasze wspomnienia mogą trwać 90 lat, więc jak wyjaśnić tę różnicę?” Po drugie, PKMzeta jest tworzona w komórkach w razie potrzeby, ale potem musi znaleźć odpowiednie synapsy. Każdy neuron ma około 10 000 synaps, z których tylko kilka procent jest wzmocnionych, mówi neurobiolog Andre Fenton, drugi współautor badania z 2006 r., który obecnie pracuje na Uniwersytecie Nowojorskim. Wzmocnienie niektórych synaps, a nie innych, to sposób, w jaki ten mechanizm przechowuje informacje, ale nie wiadomo, w jaki sposób cząsteczki PKMzeta to osiągają.

Nowe badanie opublikowane w Science Advances przez Sacktora, Fentona i ich współpracowników łata te luki . Badania sugerują, że PKMzeta działa razem z inną cząsteczką, zwaną KIBRA (kidney and brain expressed adaptor protein), która przyłącza się do synaps aktywowanych podczas uczenia się, skutecznie je „oznaczając”. KIBRA łączy się z PKMzeta, która następnie utrzymuje wzmocnione oznaczone synapsy.

Eksperymenty pokazują, że blokowanie interakcji między tymi dwiema cząsteczkami znosi LTP w neuronach i zakłóca pamięć przestrzenną u myszy. Obie cząsteczki są krótkotrwałe, ale ich interakcja trwa. „To nie PKMzeta jest wymagana do utrzymania pamięci, to ciągła interakcja między PKMzeta a tą cząsteczką docelową, zwaną KIBRA” — mówi Sacktor. „Jeśli zablokujesz KIBRA przed PKMzeta, wymażesz pamięć, która ma miesiąc”. Konkretne cząsteczki będą wielokrotnie zastępowane w ciągu tego miesiąca — dodaje. Ale po ustanowieniu interakcja utrzymuje pamięć w dłuższej perspektywie, ponieważ poszczególne cząsteczki są stale uzupełniane.

Wyniki te wzmacniają teorię, która spotkała się z pewnym oporem. W 2013 r. dwa badania wykazały, że myszy genetycznie zmodyfikowane tak, aby nie miały PKMzeta, mogły tworzyć długotrwałe wspomnienia. Co więcej, cząsteczka, której naukowcy użyli do zablokowania PKMzeta we wcześniejszych badaniach — znana jako ZIP (peptyd hamujący zeta) — również zniosła wspomnienia u tych myszy, pokazując, że musi oddziaływać z jakąś inną cząsteczką. Trzy lata później Sacktor i Fenton zaproponowali wyjaśnienie. Naukowcy opublikowali badanie sugerujące, że inne, pokrewne białko, PKCiota/lambda, wkroczyło, aby przejąć zadanie PKMzeta u zwierząt zmodyfikowanych genetycznie tak, aby nie miały PKMzeta od urodzenia. PKCiota/lambda występuje w synapsach normalnych zwierząt w małych i ulotnych ilościach, ale naukowcy odkryli, że jest znacznie podwyższona u myszy pozbawionych PKMzeta. Wykazali również, że ZIP blokuje PKCiota/lambda, co wyjaśnia, dlaczego wymazało wspomnienia u zmodyfikowanych genetycznie myszy.

Stało się to poważną krytyką badań PKMzeta: efekty ZIP nie były tak specyficzne, jak pierwotnie sądzono. Nie tylko blokuje cząsteczki inne niż PKMzeta, ale jedno badanie wykazało również, że tłumi nawet aktywność mózgu .

Nowe badanie zajmuje się tym problemem. Naukowcy użyli dwóch różnych cząsteczek, aby zablokować interakcję PKMzeta i KIBRA. Najpierw wykazali, że oba te blokery zapobiegają jedynie przyłączaniu się PKMzeta do KIBRA. Żaden z nich nie powstrzymuje PKCiota/lambda przed tym. Eksperymenty wykazały, że oba blokery odwracały LTP i zakłócały pamięć u normalnych myszy, ale nie miały wpływu na przechowywanie pamięci u myszy zmodyfikowanych genetycznie tak, aby nie miały PKMzeta. „Dowody są bardziej wiarygodne, gdy masz zbieżne wyniki pokazujące to samo różnymi metodami” — mówi Janine Kwapis, neurobiolog z Pennsylvania State University, która nie była zaangażowana w badanie. „To naprawdę przekonujące”.

Wyniki pokazują, że blokowanie PKMzeta — ale nie PKCiota/lambda — u normalnych, niemodyfikowanych genetycznie zwierząt powoduje wymazanie wspomnień, więc w normalnych okolicznościach iota/lambda nie może być kluczowa dla długoterminowego przechowywania pamięci, ponieważ jej obecność w mózgu nie zapobiega wymazywaniu wspomnień. „Trafiliśmy w sedno” — mówi Sacktor. „Nie da się uciec od [wniosku, że] PKMzeta jest kluczowa”. Fenton i Sacktor uważają, że PKCiota/lambda to ewolucyjny relikt, który był zaangażowany w pamięć eony temu. Gdy PKMzeta wyewoluowała, zastąpiła iota/lambda i radzi sobie lepiej. Ale gdy naukowcy usuwają gen PKMzeta u zwierząt laboratoryjnych, zwierzęta rekompensują to, powracając do iota/lambda.

Badanie to wyjaśnia również wcześniej zagadkowe odkrycie. W 2011 r. Sacktor i współpracownicy wykazali, że zwiększenie aktywności PKMzeta u szczurów wzmacniało stare wspomnienia . „Można było wzmocnić wspomnienie, które prawie, ale nie do końca zniknęło” — mówi Sacktor. „Nigdy wcześniej tego nie obserwowano”. Było to nieoczekiwane, ponieważ bezmyślne wzmacnianie synaps powinno osłabiać wspomnienia, a nie je wzmacniać. „To było dziwne odkrycie” — mówi Ryan Parsons, neurobiolog ze Stony Brook University, który nie był zaangażowany w badania. Dało to jednak Sacktorowi i Fentonowi przydatną wskazówkę. „To wskazówka, że ​​coś musi określać, gdzie działa PKMzeta” — mówi Fenton — „czego następnie szukaliśmy”.

Dwie linie dowodów dały im powód, by podejrzewać KIBRA. U ludzi różne warianty genu KIBRA zostały powiązane z lepszą lub gorszą pamięcią, podczas gdy badania na zwierzętach wykazały, że zakłócanie KIBRA zaburza pamięć. Wykorzystując techniki wizualizacji bliskich powiązań między KIBRA i PKMzeta, naukowcy odkryli, że te pary zwiększyły się w synapsach, które stymulowały. Prawdopodobnie dlatego wzmacnianie PKMzeta może wzmacniać wspomnienia. KIBRA zapewnia, że ​​wzmacnia tylko niektóre synapsy. „Zakładano, że musi istnieć jakaś cząsteczka, która wiąże [PKMzeta do synaps]” — mówi Parsons. „Ale nigdy nie byli w stanie zidentyfikować żadnej do tej pory”. Kuszące jest postrzeganie tego jako kulminacji dwóch dekad wysiłków, ale naukowcy twierdzą, że to dopiero początek. Następnym punktem ich programu jest ustalenie, co podtrzymuje interakcję. Badają również, w jaki sposób wzmocnione synapsy są rozmieszczone na neuronach. „Czy są wszystkie razem, w pobliżu ciała komórki, [czy] rozmieszczone losowo?” Fenton pyta. Znajomość odpowiedzi może pomóc w leczeniu schorzeń, które upośledzają pamięć, takich jak choroba Alzheimera, mówi.

Jako neurolog, Sacktor mówi, że już widzi implikacje tej pracy dla terapii. „Widzę coraz więcej możliwości bezpośredniego wprowadzania białek do neuronów poprzez terapię genową”, mówi, dodając, że pomysł odmłodzenia wspomnień nie jest już tak nieprawdopodobny. Leki, które mogłyby wymazywać wspomnienia terapeutycznie w celu leczenia zespołu stresu pourazowego (PTSD), na przykład, są trudniejsze do wyobrażenia. „Gdybyś chciał użyć tego rodzaju mechanizmu, aby celować w niechciane wspomnienia — co i tak stwarza problemy etyczne — musiałbyś znaleźć sposób, aby uczynić go specyficznym dla pewnych wspomnień”, mówi Parsons. „I nie wiem, jak to miałoby wyglądać”.

Pozostają inne pytania. Na początek należy rozważyć konkurujące ze sobą teorie. Innym kandydatem na płaszcz „cząsteczki pamięci” jest enzym o nazwie CaMKII. Sacktor i Fenton uważają, że CaMKII bierze udział w procesach inicjujących uczenie się, a nie w mechanizmie długoterminowego przechowywania wspomnień per se, ale nie wszyscy się z tym zgadzają. „Gdybym miał wybrać inną cząsteczkę, CaMKII jest prawdopodobnie najlepszym kandydatem” — mówi Kwapis.

Wydaje się jasne, że nie ma pojedynczej „cząsteczki pamięci”. Niezależnie od jakiegokolwiek konkurencyjnego kandydata, PKMzeta potrzebuje drugiej cząsteczki, aby utrzymać długotrwałą pamięć, a w razie potrzeby istnieje inna, która może ją zastąpić. Istnieją również pewne rodzaje pamięci, takie jak skojarzenie lokalizacji ze strachem, które nie zależą od PKMzeta . Nikt nie wie, jakie cząsteczki są zaangażowane w te przypadki, a PKMzeta wyraźnie nie jest całą historią. „Intrygującą możliwością jest to, że istnieje molekularna logika tego, jak tworzysz długotrwałą pamięć, która może być realizowana na wiele sposobów z różnymi składnikami” — mówi Fenton. „Czy to PKMzeta, CaMKII czy cokolwiek innego, nie ma aż tak dużego znaczenia, ale zidentyfikowanie tej logiki pozwala nam szukać właściwych rodzajów elementów i interakcji”.